循证指导下的心肌标志物与临床决策

　　循证医学目前已成为医学中的一个时髦术语，它强调从合理的数据中科学地提炼信息，以及描述确定各种诊断和治疗方案结果可靠性的过程。只有当数据来自于回答特殊问题的临床试验中，才能转化为有价值的信息。按照世界卫生组织 (WHO) 的指南，根据临床症状、心电图 (ECG) 的改变和生化标志物的升高和下降诊断心肌梗塞 (MI) 。据该标准，有三分之一以上症状不典型的病人不能确切诊断，而且最后诊断为 MI 的病人仅有 50% 以下有心电图的异常。

　　CK-MB 质量、肌红蛋白、心肌肌钙蛋白 T ( cTnT) 和心肌肌钙蛋白 I(cTnI) 是目前认为较好的心肌损害标志物，可用于诊断 MI 、评价溶栓治疗的效果、评价再栓塞或栓塞范围和危险程度。对其进行系统评价，有益于最佳的使用这些标志物于心肌梗塞 (MI) 的诊断和急性冠状动脉综合症 ( 从可逆或微小心肌损害的不稳定心绞痛到广泛的心肌坏死、 ST 段升高的 MI) 的危险分级。

　　Meta- 分析显示，在症状发生后的 12 - 48 小时采样分析， CK-MB 质量的临床灵敏度和临床特异性分别是 96.8% 和 89.6% ， CK-MB 对于诊断不稳定心绞痛无效 [1] 。由于肌肉组织也含有较高的 CK-MB( 达 3%)[2] ，降低了其特异性。

　　肌红蛋白 : 因其分子量小、组织中含量高、清除速度快，是评价急性冠状动脉综合症的最早的生化标志物。但因心肌中肌红蛋白的氨基酸序列与肌肉中的相似，所以其特异性较差。使用该标志物的最佳战略是利用其高的阴性预示值 (NPV) 和临床灵敏度。 MI 症状发生后的 2-6 小时采样分析，肌红蛋白的阴性预示值可达 94% ，明显高于 CK-MB 质量 (P<0.03) 和 cTnT(P<0.01)[3] 。表一列举了对 972 个病人 ( 其中 218 人已确诊为 MI) 的研究，来评价肌红蛋白的阴性预示值 (NPV) 。

　　表一肌红蛋白的阴性预示值研究报告

　　研究 病人数量 (MI 病人数 ) NPV(%)

　　Am Ernerz Med1994 ; 24:665·671 189 ( 22 ) 97

　　Am Emerg Med199424:704·708 133 ( 22 ) 97

　　Lancet 1993;342:1554 173(81) 92

　　Ann Emerg Med1996;27:1·7 190 ( 21 ) 99

　　Am J Emerg Med1887;15:14-19 101(20) 97

　　Arch Pathol Lab Med1998;122:245·251 97 (27) 94

　　Am Jclin Path1995;104:472-476 89(25) 100

　　表二为美国食品及药品管理局对 cTnI 和 CK-MB 质量的临床灵敏度的评价结果。该结果显示了在 MI 症状发生的 0-11 小时采样分析 cTnI 和 CK-MB ，诊断 MI 的临床灵敏度 CK-MB 明显高于 cTnI(cTnI 和 CK-MB 临界值分别为 1.5ug/L 和 5.6ug/L) ，但 MI 症状发生后 12 小时采样分析， cTnI 和 CK-MB 的诊断灵敏度没有差异。 0-47 小时内采样分析 cTnI ， MI 的诊断特异性可达 98.9%[4] 。该研究还说明，除非第一次结果就超过了临界值，应对疑 MI 的病人进行系列采样分析， ;MI 症状发生后 12 小时采样分析 cTnI ，可达最佳的临床灵敏度。不同的方法，临界值可能有十倍之差，应注意方法的标准化。

　　表二不同采样时间 cTnI 和 CK-MB 诊断 MI 的临床灵敏度比较

　　0-4 小时 * 5-11 小时 ** 12-23 小时 24-47 小时

　　n=74 n=123 n=178 n=108

　　CTnI 18.9 71.5 91.6 97.2

　　95% 可信限 10.8-29.7 62.7-79.3 86.5-95.2 92.1-99.4

　　CK-MB 37.5 83.8 92.7 89.7

　　95% 可信限 26.4-49.7 75.8-89.9 87.8-96.0 92.4-94.8

　　*CK-MB 诊断 MI 的临床灵敏度明显高于 cTnI(P=0.012)

　　**CK-MB 诊断 MI 的临床灵敏度明显高于 cTnI(P=0.021)

　　Meta 分析显示， MI 症状发生后 12 小时测定 cTnT ，临床灵敏度可达 98.2% ，与 CK-MB 质量没有显著差异，但 cTnT 的临床特异性 (68.8%) 明显低于 CK-MB(P< 0.001)[1] 。可能的原因是不稳定心绞痛引起微小的心肌受损，使 cTnT 超过临界值而降低了其临床特异性。这一结果有助于鉴定不稳定心绞痛。应用 cTnT 的最佳采样时间是症状发生后 8-12 小时。

　　cTnT 和 cTnI 测定有助于选择治疗或干预方案 [5] 。入院时 cTnI( 使用临界值 0.4ug/L) 是 42 天死亡率的独立危险因子 [6] ，需准确记录采样时间。症状发生后 1.5 小时 cTnT 是 30 天死亡率的独立危险因子， CK-MB 质量测定对于危险分级没有作用 [7] 。 8 小时 cTnT 测定可预测一年后的死亡率， 16 小时 cTnT 测定可增加 30 天和一年的死亡率预测能力。没有必要既收集 8 小时又收集 16 小时的样品分析 [8]

　　对 770 名急性冠状动脉综合症患者入院时的心电图 (ECG) 、 cTnT 和 cTnI 分析，预测 30 天的死亡率，如表三。可见如单独使用某项指标， cTnT 有最强的 30 天死亡率预测能力;当 cTnT 加到 ECG 和 cTnI 模式中， 30 天死亡率预测能力明显提高 (P=0.045):cTnI 加到 ECG 和 cTnT 模式中， 30 天死亡率预测能力没有明显提高 (P=0.675): 当 ECG 加到 cTnT 和 cTnI 模式中， 30 天死亡率预测能力明显提高 (P=0.019) 。

　　Meta 分析揭示，症状发生后 12 小时采样， cTnT 和 cTnI 对于预测非致死性 MI 没有差异，如表四所示。

　　表三 cTnT 、 cTnI 和 ECG 相对值预测 30 天死亡率

　　模式 变异指标 齐方差 P 值

　　cTnT 21.0 <0.00l

　　ECG 14.2 0.003

　　cTnI 12.3 0.002

　　增加变异指标 附加齐方差 P 值

　　cTnI+ECG cTnT 8.03 0.045

　　cTnT+cTnI ECG 9.96 0.019

　　cTnT+ECG cTnI 0.84 0.675

　　表四症状发生后 12 小时分析 cTnT 和 cTnI 的累积 Meta 分析

　　标志物 病人总数 机遇比 95% 可信限 齐方差

　　cTnT 2847 2.7 2.1-3.4 66

　　cTnI 1901 4.2 2.7 –6.4 42

　　表五总结了不同的样品采集时间分析心肌标志物的主要临床意义。利用肌红蛋白高的阴性预示值，在早期采样分析，以排除 MI 。尽管 CK-MB 也列于表中，但 cTnT 和 cTnI 最终可能代替 CK-MB ，除了因它们有高的临床灵敏度和临床特异性外，还因能用于危险分级。无论是 MI 诊断还是危险分级，最有经济效益的分析 cTnT 和 cTnI 的时间是 MI 症状发生 12 小时以后。

　　表五心肌标志物分析的采样时间和临床应用

　　入院后时间 肌红蛋白 CK-MB cTnT cTnI

　　入院时 X X X X

　　2-6 小时 X

　　6-12 小时 　X (X) (X)

　　12-24 小时 　X X X

　　临床应用 NPV 排除 MI MI 诊断 危险分级和

　　MI 诊断 危险分级和

　　MI 诊断

　　以上提供了肌红蛋白、 CK-MB 、 cTnT 和 cTnI 对于 MI 诊断和急性冠状动脉综合症的危险分级的证据。必须强调，样品采集时间、研究人群状况和临界值对于结果判断至关重要。

（实习编辑：陈战锋）

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