临床医师的临床试验

　　沈祖尧(Joseph Jao-Yiu SUNG)教授是香港中文大学内科及药物治疗学系系主任。兼任香港消化内镜学会主任委员，香港胃肠病学会主任委员，香港医学专科学院副主席和香港医师学会副主任委员。至今已发表论著320篇，在世界知名医学刊物《新英格兰医学杂志》上发表论著8篇。沈祖尧教授5月14日于在京召开的中华医学会第十二次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上作了《慢性乙肝的循证治疗》专题报告。报告结束后，本报记者对他进行了采访。

　　记者：现在关于药物的临床试验很多，临床医师在他们的临床实践中应该怎样看待这些临床试验的结果?

　　沈教授：首先，临床试验非常重要，如果没有这些随机双盲有对照组的试验，很多药物的疗效不能明确，所以首先要有好的随机对照双盲试验，我们才能知道这种药物的疗效是肯定的，还是仅有安慰剂效应。但是临床试验结果应用到临床实践当中时，可能有一定的差别。因为在临床试验过程中，每个病人都很清楚自己怎么用药，每个医师也很清楚应该怎么用药，很仔细地向病人解释。但是在临床实践中，如果没有严格的规定，病人服了两天药，第3天可能就忘了，如果医师的解释不是很清楚的话，病人也不太了解应该怎样用药，所以临床用药的效果可能比临床研究要差一些，但临床试验还是能保证这种药物的疗效是肯定的。

　　记者：新药的临床试验结果出来后，是否能立即改变临床实践?

　　沈教授：一个临床试验不能把所有的观念都改变了，要是你做了第1项试验，然后接着做第2项，第3项，人群越来越多，这样我们才可以有信心地说这种新的药物的确是比以前的好，那个时候观念应该改变了。一些药物的治疗作用是肯定的，但它的副作用还要经过大规模人群使用过后才能清楚，有些药物经过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，甚至FDA批准后进入Ⅳ期临床试验时，它们的副作用才显现出来，所以对于新药，我们还是小心它们可能出现的副作用。

　　记者：新的临床试验结果公布后，医师应该如何对其进行评价?

　　沈教授：应该看这项研究的设计合理不合理。设计里面包含很多东西，研究是不是双盲的?人群是不是足够大?随访的情况怎么样?试验的指标是什么?很多很多的条件，不是每一项研究都是好的研究，你要看试验的设计怎样，不是一定要全盘接受试验的结果，而是要很小心地对其进行分析。

　　记者：现在美国和欧洲都有关于乙肝治疗的指南，香港的医师是如何将这些指南与他们的临床实践相结合的?

　　沈教授：这要根据研究是在欧洲还是在美国进行的，还根据研究纳入病人的情况。我们知道亚洲的乙肝病毒可能与欧洲的乙肝病毒不同，两者的基因表型不同。亚洲乙肝病毒的基因型是B型和C型，欧洲更多的是A型和D型，而美国往往是各种基因型的混合，根据他们研究纳入人群的不同而不同。所以，我并不认为我们可以把美国和欧洲关于乙肝治疗的临床试验结果直接照搬过来用于亚洲病人，我们最好有更多的来自亚洲的数据，或至少是亚太地区的数据，这些数据更适合我们亚洲的病人。

　　在香港我们更多遵循亚太地区的指南，因为有欧洲指南，美国指南，还有亚太地区的指南。去年12月在印度发布了亚太地区乙肝指南的第3次修订版。这个指南更多地反映了亚太地区的经验，有一些地方跟欧洲和美国的指南是不一样的。

　　记者：对于其他的疾病，如心脏病，美国和欧洲也有很多指南，香港的医师是否遵循这些指南?

　　沈教授：一般来说，像心脏病、肺疾病这些疾病，美国和欧洲他们的试验数据很好，所以他们的指南也很有科学性，香港大部分医师使用他们的指南。特别是美国的一些指南是美国国立卫生研究院(NIH)的共识，这样的指南有一个很大的好处：它不仅仅是只由医师制订指南，还请一些病人组织来参与，还有律师，他们不完全都是医学领域内的，但一定不允许药厂参与，所以就不涉及药品促销。指南不但是从医学的角度，也从病人的角度来看，反映出什么是对病人最有益的。所以NIH共识不仅在美国，在全世界都有很高的地位。

　　记者：医师在临床工作中如何做出高水平的临床试验?请介绍一下您的经验。

　　沈教授：做一个好的临床试验是一门很大的学问，因为它包括试验设计，包括统计学研究。还有很重要的一点，就是医师每天都很忙，工作量很大，所以我们还需要其他人的帮助。例如我们在香港还请了很多护士，她们是专做临床研究的。如果医师说某例病人可以参加研究，那么就由护士给病人进行随机分组，护士教病人如何服用药物，每次随访时护士都看病人的药有没有吃完?记录是不是清楚?这是很重要的。因为医师都很忙，所以很仔细的文件记录工作都交给研究护士去做。

　　另外一点很重要的是我们有GCP(Good Clinical Practice，药品临床试验管理规范)标准，这是全世界通用的标准。就是说你要进行一项临床试验，你一定要遵循这些标准，这就保证在临床试验中不能给病人服用有可能对他们造成伤害的药物。你不能给病人进行不必要的操作，例如每周给病人做一次肝穿。我们可能对用药后病人肝脏组织学变化很感兴趣，但这种操作给病人带来的损害要比益处大得多，所以不能进行这样的操作。GCP标准是非常重要的，既不能伤害病人，又能得出客观的结果，不能搞欺骗等等。

　　临床试验的研究者进行试验设计，但研究者必须找出一组独立于研究者的人员，来监督临床试验的进行，因为是随机盲化的临床试验，研究者有可能不知道药物对病人有没有害处。这组独立的人员可以监督病人的疗效反应，决定是否应该在适当的时间终止试验。例如专题报告中我提到的那项有关拉米夫定的临床研究，最初设计的试验时间是5年，但研究进行到第3年的时候，独立的研究监督人员发现，那些接受治疗的病人，比接受安慰剂的病人疗效要好得多，在这种情况下，如果我们再继续进行2年的试验，将会有较多病人因得不到适当的治疗而可能罹患肝癌。此时，独立的监督人员决定终止试验，我们就停止试验，开始分析试验结果。所以我认为做一项好的临床试验，在我们收集有用的临床数据时保护病人不受伤害是非常重要的。

　　记者：在临床实践中如何找到进行临床试验的思路?

　　沈教授：应该从医学教育时期就开始灌输这种观念：不是别人说什么就一定是对的。我们应该有提出问题的习惯，我认为从医学训练阶段就要开始培养这种习惯。我们看专业杂志，不是每一篇论文都是高质量的，不是它说什么就肯定是对的，这种文化是慢慢培养出来的。此外需要对医师进行一些培训，培训他们怎样进行临床试验。不是说你喜欢就用这种药，不喜欢就用另外一种药，这样的数据收集起来，没有什么大的意义。

　　记者：您近期在《新英格兰医学杂志》上发表的对氯吡格雷与阿司匹林加奥美拉唑防止溃疡复发出血进行比较的论著，是一篇设计得很好的论文，您当时的思路是什么?

　　沈教授：最重要的就是要问一个问题。所有人都希望得到这个问题的答案，但是还不知道怎样来问这个问题。设计一项好的临床研究的第一步是问一个好的问题。例如你提到的这项研究是说一种新的药物氯吡格雷可以预防心脏病，对胃也很安全，但是研究者没有对这种药物和老药进行比较。这项研究结果出来后，美国心脏基金会(American Heart Foundation)批准氯吡格雷作为预防心脏病的一线用药，每个人也都跟着这么用了。但是我们在临床上看到服用氯吡格雷的病人也有胃肠道出血，所以这种药物并不是百分之百的安全，那么我们就问，会不会原来的阿司匹林加奥美拉唑也和氯吡格雷有同样的疗效?但老药的价格更便宜。所以在临床实践中如果你有这种敏感性，能提出好的问题的话，这样的研究就会是一个很重要的研究。

　　记者：这项研究是在你们医院进行的，不是多中心的试验，但它的证据力度很强，您是如何做到这一点的?

　　沈教授：因为我们都接受过临床试验方面的训练，参与的人员有护士，还有药师，所以就是要不同的人相互合作。重要的是要有足够的病人，在中国这不成问题。所以有一些研究在中国内地、在中国香港可以做，反而在美国、在欧洲也许不能做，因为他们医院多，病人都分散了，所以他们还是有困难的。

　　记者：中国有丰富的临床试验资源，如果临床医师掌握了正确的方法，他们也能做出很好的临床试验，对吧?

　　沈教授：我也和国内的一些专家讨论过这个问题，如果有机会的话可以在国内举办研讨会，有关临床试验的研讨会，培训医师怎么样进行临床试验，不是谈论一种具体的疾病，而是谈临床试验应该如何设计。还可以举办研讨会培训医师怎么样发表文章，有时候医师有好的数据，但不会撰写论文，这样虽然有好的试验数据但不能发表，白白浪费掉了。如果你们的报纸或其他机构有兴趣的话，我可以在中国开办一些临床试验方面的培训课程，帮助中国医师更多地进行临床试验。

（实习编辑：陈战锋）

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