缺血修饰白蛋白研究进展

　　急性冠状动脉综合征( acute cornary syndrome，ACS) 是临床常见的心脏血管急症，也是造成急性死亡的重要原因。包括不稳定型心绞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死和心源性猝死，是由于急性心肌缺血导致的胸部不适和其他症状的一大类病症。

　　心肌缺血是ACS最常见的发病机制，临床工作中，有相当一部分症状隐匿的患者实际是心肌缺血患者，这些患者的病死率比住院患者高1倍。因此，一种灵敏的心肌缺血标志物则成为能在ACS早期可逆阶段检出，从而使急性缺血患者能够及时、正确地诊断和治疗的关键。近年来，广泛用于临床的心肌损伤标志物如心肌肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶均在发病后4～6 h才开始升高，且可逆性缺血情况下肌钙蛋白多为阴性。

　　传统检查方法都不能作为诊断心肌缺血的“金标准”，心肌缺血时尽管可出现ST段和T波改变、局限性室壁运动异常或心肌灌注缺损，但急性胸痛患者常常缺乏以上客观检查征象。

　　Morrow等指出，反映心肌缺血的理想标志物应具备以下特点：

　　① 最重要的是敏感度和特异性高;

　　② 心肌缺血后迅速增高;

　　③ 循环中稳定性好;

　　④ 24 h内血中浓度恢复基础水平;

　　⑤ 容易检测，可很快得到结果;

　　⑥ 具有较好的分析特性(CV值低) 。

　　缺血修饰白蛋白( ischemia modified albumin，IMA)是近来研究较多的检测项目，具备理想标志物的特征。目前，我国关于IMA的报道还较少，现就其研究进展和临床应用简要概述如下。

　　1.IMA的发现及研究进程

　　近年来，IMA 的研究进展非常迅速。IMA 或称为钴结合蛋白，早在1990年，1名急诊医师发现，心肌缺血发作时人血清白蛋白( human serum alubumin，HSA)的化学性质可能会发生改变，并发现HSA和过渡金属元素如Co、Cu 和Ni有很强的结合能力;1992年，临床研究显示，急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者血清IMA水平升高;1994年，有关IMA与急性心肌梗死和不稳定型心绞痛关系第一专利被申请;1997 年，Ischnologies Technologies公司投入资金对IMA 标志物进行商业开发;1999年，利用生化分析仪进行了白蛋白钴结合试验;2000年，美国多中心临床试验显示，在诊断ACS时IMA比肌钙蛋白I敏感，BarOr等首先报道可用此来检查心肌缺血;2001 年，钴结合蛋白试验通过ISO9001、ISO13485、EN46001认可，并首先在欧洲销售;2003年2 月，美国美国食品与药物管理局批准可上市销售。

　　2.IMA的概念

　　HSA氨基酸末端序列为人类所特有，是过渡金属如Co、Cu和Ni主要的结合位点，组织缺血时释放的产物使血液循环中部分HSA氨基末端结合位点改变，与金属离子结合能力下降，发生改变的HSA就称为IMA。

　　3.IMA的形成机制

　　目前，对IMA形成机制尚未确切了解。其形成可能与氨基末端N2天冬氨酸2丙氨酸2组氨酸2赖氨酸片段变化有关，氨基末端变化可能与自由基的产生、氧张力下降、酸血症、以及细胞改变，如钠2钙泵功能混乱和游离铜离子(Cu2+ )增多有关。推测其可能机制为：由于各种原因引起缺血时，局部血液灌注和供氧减少，组织细胞进行无氧代谢，代谢产物(如乳酸)堆积，局部微环境pH值下降，致使Cu2+从循环蛋白的金属结合位点释放，在还原剂(如维生素C)存在时，Cu2+ 被转化为CuO，后者可与氧反应生成超氧自由基在超氧化物歧化酶的作用下将其歧化为过氧化氢(H2O2)和氧。H2O2 可通过Fenton反应形成羟自由基OH- 。后者具有高度活性，导致蛋白、核酸损伤和脂质过氧化。HSA易受OH- 损害，使N末端序列的2～4个氨基酸发生改变，形成IMA。有报道，缺血情况下，氨基末端被乙酰化或缺失1～2个氨基酸转变为IMA。在这一过程中，游离Cu2+具有很高的毒性作用。游离释放后，血清白蛋白的N端序例与其结合，迅速将其清除，当在白蛋白作用下被修饰后，结合Cu2+的能力减弱，Cu2+ 从结合位点释放，再次进入OH 形成过程或与正常的白蛋白结合，这就形成一个链式反应，最终使IMA在缺血后数分钟后迅速升高。

　　4.IMA临床研究

　　Sinha等对208例疑似ACS患者进行临床研究以评价IMA检测的意义并比较了IMA、心电图和肌钙蛋白T对ACS的早期诊断效能。所有入选患者均在出现急性胸痛后3 h内到达医院，入院后2 h记录心电图，采血测定IMA和肌钙蛋白T。IMA 中位数值ACS ( 95. 4 U /mL，n = 131 ) 与非缺血性胸痛(86. 2 U /mL，n = 77)比较不稳定型心绞痛(97. 3 U /mL，n = 85)与非缺血性胸痛和急性心肌梗死( 93. 2U /mL，n = 46)比较均显著升高。再次证实IMA确可用于ACS早期诊断，且可区分急性心肌梗死与不稳定型心绞痛，尤其对于不稳定型心绞痛IMA具有明显优势，敏感度达91%。IMA单独用于诊断ACS的敏感度是82% ，心电图与肌钙蛋白T联合敏感度仅为65% ，三者联合敏感度达95 % ，心电图与肌钙蛋白T联合诊断ACS时受试者工作特征曲线下面积为0. 74，心电图、肌钙蛋白T联合IMA后受试者工作特征曲线下面积提高至0. 83。可见，ACS发病早期IMA确实提高传统检查方法诊断效能。

　　此外，Sinha等还对19例[平均年龄(62. 8 ±11. 9)岁]施行皮冠状动脉干预患者和11例[平均年龄(64 ±11. 6)岁]施行诊断性血管造影患者IMA和82异前列腺素F22A血浆水平进行比较。施行皮冠状动脉干预患者，在施行皮冠状动脉干预前和气束充气后从引导管采取IMA和82异前列腺素F22A血标本，及在施行皮冠状动脉干预后30min从股鞘采取血标本。应用白蛋白钴结合钴结合蛋白试验测定IMA和应用酶免疫分析检查血浆82异前列腺素F22A在施行皮冠状动脉干预时，全部19例患者有胸痛，18例有一过性缺血性ST段改变。施行皮冠状动脉干预时，19例患者中有18例的IMA从基线升高。施行皮冠状动脉干预后的IMA水平中位数值高于基线。在30 min时，上述水平仍保持上升，在12 h回复至基线。19例患者中有9例的水平在施行皮冠状动脉干预后升高。但是82异前列腺素F22A水平中位数不在施行皮冠状动脉干预后有明显差别(分别为P = 0. 6和P = 0. 1) 。此项研究结果表明，在施行皮冠状动脉干预时发生胸痛和ST段改变的患者中，IMA是一个比82异前列腺素F22A与缺血更为一致的标志。

　　从研究结果也不难发现，IMA的特异性不及心电图或肌钙蛋白考虑与以下情况有关：

　　① 白蛋白随血液循环于体内各组织器官，故在非心源性缺血的情况下亦可出现IMA升高，如脑缺血(卒中) 、肾脏终末疾病时、IMA肝硬化、某些严重传染病以及某些进行性肿瘤患者血中升高，但变化幅度方面的数据很有限。由于这些情况也与严重病变和致死性相关，IMA作为氧化应激的标志物可用来检出任何缺血，从而为收治患者进行详细检查提供证据。

　　② IMA假阳性还见于遗传缺陷致白蛋白N端氨基酸缺失的情况，一般人群中该缺失的发生率还不清楚，这也使IMA阳性的结果解释更加复杂。

　　此外一些研究者还研究各种治疗、干顶措施对IMA的影响。气管血管成形术、射频导管消融术、施行皮冠状动脉干预，IMA 对一过性缺血反应迅速，并在数小时内恢复正常。对于临床医师而言，一个低危险度的患者，如果IMA 低于判断值，可以除外ACS诊断。但如果是一个高危险度患者，目前还暂时不宜将IMA 正常患者就处理为可以早期出院，也不要将IMA 高于判断值诊断为ACS，应该严格根据本医疗单位确立的诊断胸痛或不适的方案或程序处理患者。

　　从上面可以看出IMA是一类检验阴性结果的价值高于阳性结果，IMA阴性结果常可考虑除外ACS的诊断。

　　5　结　语

　　由于漏诊冠状动脉病变可能造成严重后果，IMA受到了临床医师的欢迎。ACS结合试验结果回报仅需要30 min，对比激发试验结果或多天的入院观察具有极大的优势。但是阳性预测值较低，故对钴结合蛋白试验阳性的结果解释应结合心肌坏死生化标志物、心电图、病史和症状等信息进行综合评价，另外，从研究结果可发现，IMA的特异性不及心电图或肌钙蛋白。IMA是美国食品与药物管理局批准的第一个心肌缺血生化标志物，与心电图和肌钙蛋白联合应用，有希望成为对可疑ACS者区分处理方案的依据。但目前我国在该领域的研究尚处于起步阶段，对IMA检验方法的评价及改进、中国人群参考值范围的确立，以及在心脏损伤中应用的评价都是摆在广大检验工作者及临床医师目前的问题。

（实习编辑：陈战锋）

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